大肠癌微生物组，如何从宏组学走向机制研究？| 热心肠日报

今天是第1386期日报。

Cell子刊：大肠癌微生物组，如何从宏组学走向机制研究？（综述）

Trends in Microbiology[IF:11.974]

① 结直肠癌（CRC）患者存在肠道菌群的病理失衡；② 微生物可通过分泌代谢产物、入侵组织和调节宿主免疫应答直接或间接影响CRC；③ 梭菌属、消化链球菌属、卟啉单胞菌属、普氏菌属、拟杆菌和孪生球菌属等是与CRC相关最显著的细菌，但其潜在促癌机制仍未阐明；④ 很多独具特色的体内外模型正用于CRC中微生物组研究，如肠道芯片、3D肠道类器官、无菌小鼠模型等；⑤ 计算模型是研究基因型-代谢表型关系、菌-菌和宿主-菌代谢互作的好方法。

Microbiome in Colorectal Cancer: How to Get from Meta-omics to Mechanism?
02-13, doi: 10.1016/j.tim.2020.01.001

【主编评语】来自宏基因组分析的大量证据表明，在结直肠癌（CRC）患者的肠道中普遍存在一种病理性微生物失衡或失调状态。已经鉴定出几种微生物类群与CRC显著相关，但其潜在促癌机制仍未阐明。最新发表在Trends in Microbiology的综述提供了一份关于CRC肠道菌群当前知识的调查。除了观察性研究，该综述还概述了新的实验方法，以获得生态系统级的机制以理解肠道微生物在癌症发病机制中的作用。（@Lexi）

Nature：基因毒性大肠杆菌导致大肠癌的新证据

Nature[IF:43.07]

① 携带pks毒力基因岛的大肠杆菌可产生基因毒素colibactin；② 将人肠道类器官与大肠杆菌进行长期共培养（5个月），用全基因组测序分析类器官发生的基因突变；③ 与不产colibactin的大肠杆菌相比，pks+大肠杆菌主要使类器官发生两类特征性DNA突变（独特的单碱基替换和插入缺失特征）；④ 这些突变特征在一部分人类癌症样本（以结直肠癌为主）中也存在，包括一些致癌突变，提示这些突变可能是源于与产colibactin的pks+细菌的长期接触。

Mutational signature in colorectal cancer caused by genotoxic pks+ E. coli
02-27, doi: 10.1038/s41586-020-2080-8

【主编评语】Colibactin存在于携带pks毒力基因岛的大肠杆菌中，是近两年来研究得比较多的促大肠癌细菌产物。研究显示，Colibactin具有基因毒性，可导致DNA双链断裂，从而引起宿主细胞基因突变，但由其造成的基因突变究竟具有哪些特征尚不清楚。Nature上周上线的一项最新研究，以人类肠道类器官作为研究模型，首次从基因突变特征的角度为这类大肠杆菌与大肠癌之间的因果性关联，提供了直接的支持性证据，为防治大肠癌提供了新的参考信息。值得注意的是，传统益生菌大肠杆菌Nissle 1917中也存在pks毒力基因岛，而且有研究显示该菌的某些益生作用与pks存在关联，提示该益生菌的长期安全性还需要进一步研究。（@mildbreeze）

微生物引起癌症突变的多种方式（观点）

Trends in Cancer[IF:8.884]

① 菌群可通过多种方式引起宿主的基因突变，增加癌症风险；② 某些细菌可产生有基因毒性的colibactin、细胞致死膨胀毒素、活性氧、三氧化二氮等，直接诱导宿主DNA突变；③ 或者通过引发特定免疫反应，释放次氯酸、次溴酸、激活诱导胞啶脱氨酶等，引起免疫细胞诱导的DNA损伤；④ 菌群-饮食互作也可导致产生N-亚硝基化合物和乙醛等具有基因毒性的化合物；⑤ 菌群还可能扰乱宿主的DNA损伤应答；⑥ 基因突变特征分析可作为研究菌群对人类基因组影响的工具。

Mutagenesis by Microbe: the Role of the Microbiota in Shaping the Cancer Genome
02-20, doi: 10.1016/j.trecan.2020.01.019

【主编评语】基因突变是癌症发生的重要原因，近年的菌群研究表明，微生物可通过多种方式来促进宿主细胞产生基因突变。Trends in Cancer发表的一篇观点性文章，对微生物诱导宿主突变的多种潜在途径进行了总结，并指出分析癌症基因组的突变特征，是解析微生物促癌机制的重要方法。（@mildbreeze）

于君团队：胃肠道癌类器官的基础和转化研究（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:23.57]

① 临床前癌症研究严重依赖于细胞系和动物模型，但两者均不能再现原始的人类肿瘤；② 类器官技术已成为有力的替代方法，用于培养胃肠道肿瘤及相应正常组织，以保留其遗传、表型和行为特征；③ 类器官模型已被用于模拟常见的胃肠道肿瘤的发生、转移和治疗；④ 类器官模型在药物发现、模拟治疗反应和个性化治疗方面有很大潜力，患者来源类器官的临床应用前景广阔；⑤ 目前类器官模型有多种局限性，需使其最大限度服务于胃肠道肿瘤的基础和转化研究。

Organoid models of gastrointestinal cancers in basic and translational research
02-25, doi: 10.1038/s41575-019-0255-2

【主编评语】来自香港中文大学的于君研究团队最新发表在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology的综述回顾了目前关于最常见的胃肠道肿瘤（包括结直肠癌、胃癌、食道癌、肝癌和胰腺癌）类器官模型的研究文献，以及它们在肿瘤发生、转移和治疗反应建模中的价值。也探讨了现有类器官模型的局限性，并讨论了如何改进它们以最大限度地造福未来的基础和转化研究，尤其是在药物发现和个性化医学领域。（@Lexi）

Nature子刊：早发性大肠癌危险因素知多少？（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:23.57]

① 过去40年中早发性结直肠癌（EOCRC）发病率在全球范围内显著上升，患者包括肥胖/非肥胖者；② 应关注满足下列指标的暴露因子：与EOCRC时间趋势类似、该趋势是全球性的、具有炎症或微生物改变特性或对远端结直肠有影响、出现在发育过程中（孕期至成年）；③ 西式饮食、味精摄取、二氧化钛、高果糖玉米糖浆和合成染料、肥胖、压力和抗生素滥用等暴露因子满足上述指标；④ 研究直结肠暴露因子及其与遗传学的互作是了解其化学预防和治疗的关键。

Early-onset colorectal cancer: initial clues and current views
02-21, doi: 10.1038/s41575-019-0253-4

【主编评语】近四十年来，早发性结直肠癌的发病率（EOCRC，患者年龄<50岁）以惊人的速度增长。尽管流行病学研究筛选了与EOCRC相关的环境因素，目前全球对该疾病的起因和机理的了解还很不全面。最新发表在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology的综述详细总结了EOCRC危险因素的特征，并列举了部分符合该特征的危险因素。值得注意的是，肠道微生物群可能处于这些危险因素和EOCRC的十字路口。此外，疾病的时间进程，以及相关暴露可能发生在儿童时期的事实，将引起重要的方法学问题的讨论。（@Lexi）

Nature子刊：靶向胃肠道癌症标志物，提高放疗敏感性（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:23.57]

① 70-96%的胃肠道肿瘤患者对放疗发生抵抗，具体情况取决于具体的癌症类型；② 目前，还没有一种可以作为放射增敏剂的药物被临床批准用于胃肠道肿瘤的治疗；③ 机体对放疗的抵抗模式多样化，与DNA修复、细胞周期、免疫逃避、能量代谢、癌症干细胞、生长信号通路、炎症、血管生成和氧张力的变化有关；④ 临床试验显示靶向癌症标志（如侵袭转移、炎症、血管生成、免疫逃逸、细胞增殖等）可提高胃肠道肿瘤患者对放疗的敏感性。

Targeting hallmarks of cancer to enhance radiosensitivity in gastrointestinal cancers
01-31, doi: 10.1038/s41575-019-0247-2

【主编评语】放疗用于治疗大约50%的恶性肿瘤，包括胃肠道肿瘤，可在手术前（新辅助放疗）缩小肿瘤或手术后杀死残余癌细胞。其目的在于最大限度损害癌细胞，同时尽量减少对健康细胞的损害。然而，只有10-30%的直肠癌或食管癌患者对新辅助放化疗有病理完全反应，其余患者则出现了毒副作用和手术延迟的不良后果，且无临床益处。机体对放疗的抵抗是多模式的，与肿瘤本身和周围微环境的各种生物变化有关。最新发表在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology的综述总结了癌症患者对放疗抵抗的多种模式，靶向这些癌症标志物或可提高胃肠道肿瘤患者对放疗的敏感性。（@Lexi）

炎症反应动员铜代谢促进大肠癌发生

Nature Communications[IF:11.878]

① 炎症因子IL-17通过诱导金属还原酶STEAP4促进细胞对铜的吸收，并促进异种移植Ls174t肿瘤生长；② IL-17诱导的胞内铜水平增加导致E3-连接酶XIAP的活化，从而增强IL-17诱导的NF-κB活化，并抑制半胱天冬酶3活性，进而抑制细胞凋亡；③ 该IL-17诱导、依赖于STEAP4的铜吸收对小鼠结肠炎相关结肠癌的发生至关重要；④ 在人结肠癌中，STEAP4 表达与IL-17水平以及XIAP活化水平相关联。

Inflammation mobilizes copper metabolism to promote colon tumorigenesis via an IL-17-STEAP4-XIAP axis
02-14, doi: 10.1038/s41467-020-14698-y

【主编评语】在发炎和恶性组织中，铜的含量会升高。但是，这种选择性富集的机制尚不明确。来自美国克利夫兰医学中心的Xiaoxia Li团队最新发表在Nature Communications的研究发现，炎症因子IL-17通过诱导金属还原酶STEAP4促进细胞对铜的吸收，从而促进肿瘤生长。机制上，IL-17诱导的胞内铜水平增加导致E3-连接酶XIAP的活化，从而增强IL-17诱导的NF-κB活化，并抑制半胱天冬酶3活性，进而抑制细胞凋亡。该研究揭示了炎症反应通过IL-17-STEAP4-XIAP轴诱导细胞对铜的吸收，从而促进结肠癌发生。（@Lexi）

北肿团队：哪种胃癌适合新辅助化疗？

Science advances[IF:12.804]

① 对35例胃癌（GC）患者的84个临床样本（包括治疗前后匹配肿瘤样本）进行全基因组、全外显子组和RNA测序；② 对新辅助化疗非反应性的肿瘤，其微卫星不稳定性和突变负担增加；③ 通过比较反应/非反应性肿瘤、治疗前/后样本，发现C10orf71基因突变与耐药有关，并得到药物反应数据的证实，或通过抑制细胞周期实现；④ MYC扩增与新辅助治疗敏感性正相关，MDM2扩增与之相反；⑤ 新辅助化疗重塑GC细胞免疫信号，并改变其免疫微环境。

Multi-omics characterization of molecular features of gastric cancer correlated with response to neoadjuvant chemotherapy
02-26, doi: 10.1126/sciadv.aay4211

【主编评语】虽然新辅助化疗的益处已被证实，但由于缺乏患者选择的生物标志物和对耐药机制的了解，其在胃癌治疗中的应用还很不足。来自北京大学肿瘤医院季加孚和The University of Texas MD Anderson Cancer Center的Han Liang研究团队最新发表在Science advances的研究，通过分析胃癌患者临床样本发现，对新辅助化疗非反应性的肿瘤，其微卫星不稳定性和突变负担增加。对新辅助化疗是否敏感或与C10orf71基因突变、MYC和MDM2扩增相关。该研究为开发精确的新辅助治疗方案提供了重要基础。（@Lexi）

国内团队：肠道干细胞命运转变引发神经内分泌肿瘤

Cell Reports[IF:7.815]

① 转录抑制子Tramtrack（ttk）缺失使肠道干细胞（ISCs）的自我更新程序向神经母细胞（NB）转变；② ttk-缺失ISCs的自我更新能力与神经干细胞因子Dpn异位表达相关，抑制Dpn表达可抑制ttk-缺失诱导的肿瘤生长；③ 泛神经因子Seq是Ttk的直接转录靶点，可促进神经内分泌（NE）细胞分化，且在ttk缺失的肿瘤细胞中，是Dpn异位表达所必需的；④ Seq可将Notch的功能由促进分化转变为自我更新，并使NB相关基因对Notch信号产生应答。

A Switch in Tissue Stem Cell Identity Causes Neuroendocrine Tumors in Drosophila Gut
02-11, doi: 10.1016/j.celrep.2020.01.041

【主编评语】肠干细胞（ISCs）能够产生肠上皮特异性细胞，以及神经样肠内分泌细胞。目前尚不清楚ISC谱系的组织识别是如何被调节以赋予细胞谱系保真度。来自北京生命科学研究所和清华大学的袭荣文研究团队最新发表在Cell Reports的研究发现，在成年果蝇中肠中，ISCs中的转录抑制因子Tramtrack（ttk）缺失导致自我更新程序向类神经干细胞（NSC）转变，这种转变驱动神经内分泌肿瘤的发展。神经干细胞因子Dpn和神经因子Seq在正常的肠道干细胞中完全不表达，它们的突变对正常的肠道干细胞的自我更新和分化没有任何影响，但其异位表达是神经内分泌肿瘤（NET）发生不可或缺的。此外，Seq可将Notch的功能由促进分化转变为自我更新，并使NB相关基因对Notch信号产生应答。该研究结果提示ISCs的肠道识别存在一种积极的维持机制，其破坏可能导致对NSC样性状的错误获取和肿瘤发生。（@Lexi）

感谢本期日报的创作者：Lexi，mildbreeze

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